Neudefinition klinischer Nachweise für IVD

Der IMDRF CE-IVD-Entwurf (WG/N91) führt einen verfeinerten Rahmen zur Erzeugung und Bewertung klinischer Nachweise für In-vitro-Diagnostika ein. Er baut auf bestehenden regulatorischen Grundsätzen aus der GHTF-Ära auf und legt dabei deutlich stärkeren Nachdruck auf einen lebenszyklusbasierten Ansatz zur Leistungsbewertung — einen Ansatz, der sich von der Vormarktentwicklung bis zur kontinuierlichen Überwachung nach dem Inverkehrbringen erstreckt.

Die Leitlinie erkennt an, dass In-vitro-Diagnostika eine einzigartige Stellung in der klinischen Praxis einnehmen: Ihre Risiken und Vorteile wirken sich indirekt aus — über den Einfluss auf das Patientenmanagement und die öffentliche Gesundheit —, nicht durch direkte Interaktion zwischen Gerät und Patient. Ein erheblicher Teil aller klinischen Entscheidungen stützt sich auf Informationen, die von In-vitro-Diagnostika erzeugt werden. Diese Abhängigkeit macht die Robustheit klinischer Nachweise nicht nur zu einer regulatorischen Verpflichtung, sondern zu einem Gebot der Patientensicherheit.

Aus Sicht von Pure Clinical ist diese Neuausrichtung längst überfällig. Der IVD-Sektor unterlag historisch gesehen einer geringeren Beweislast für klinische Nachweise als Therapiegeräte. N91 schließt diese Lücke explizit und gleicht die IVD-Anforderungen an die Standards an, die Hersteller bereits im Rahmen der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) und der zugehörigen MDCG-Leitlinien erfüllen.

Von der analytischen Leistung zur klinischen Relevanz

Ein grundlegendes Element des Entwurfs ist die Drei-Säulen-Struktur klinischer Nachweise: wissenschaftliche Validität des Analyten, analytische Leistung und klinische Leistung. Diese sind nicht nur aufeinanderfolgende Schritte — sie bilden eine integrierte Beweiskette, in der jedes Element die anderen über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg beeinflusst.

Der Entwurf zieht eine wichtige Unterscheidung, die Hersteller verinnerlichen müssen:

  • analytische Leistung — die Fähigkeit des In-vitro-Diagnostikums, einen bestimmten Analyten mit Genauigkeit, Präzision, Spezifität und Rückverfolgbarkeit zu erkennen oder zu messen,
  • klinische Leistung — die Korrelation der Geräteergebnisse mit einem bestimmten klinischen Zustand, physiologischen oder pathologischen Prozess, entsprechend der Zweckbestimmung,
  • wissenschaftliche Validität — der etablierte Zusammenhang eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand, der die Grundlage des Nachweises für die Zweckbestimmung des Geräts bildet,

Diese Struktur spiegelt die Verpflichtungen aus Artikel 56 IVDR und Anhang XIII wider, wonach Hersteller nachweisen müssen, dass die Geräteergebnisse klinisch aussagekräftig und mit der in der technischen Dokumentation angegebenen Zweckbestimmung übereinstimmen. Das Dokument stellt ausdrücklich fest, dass klinische Nachweise nicht als einmalige regulatorische Kontrollstelle behandelt werden dürfen, sondern als sich kontinuierlich weiterentwickelnder Datensatz — ein Grundsatz, der direkt auf die PMPF-Verpflichtungen der IVDR übertragbar ist.

Aus Sicht des IVD-Teams von Pure Clinical ist die Unterscheidung zwischen dem ‚Dokumentieren‘, ‚Demonstrieren‘ und ‚Generieren‘ von Nachweisen — wie in N91 eingeführt — ein praktisches Instrument, das die Verhältnismäßigkeitsentscheidung für Hersteller vereinfacht. Viele Unternehmen verwechseln diese drei Tätigkeiten und erzeugen so unnötige Studienlasten. N91 bietet die regulatorische Grundlage, diese Annahme mit Nachweisen und Begründungen zu hinterfragen, anstatt standardmäßig neue Studien zu generieren.

Risikobasierter Ansatz zur Leistungsbewertung

Der Entwurf formalisiert einen risikoproportionalen Ansatz zur Nachweiserbringung, der die Risikoklassifizierung des Produkts, die Zweckbestimmung, die Neuartigkeit und den Grad der Variabilität in der vorgesehenen Anwendungspopulation berücksichtigt. Dies ist keine Abkehr von der bestehenden regulatorischen Logik — es ist deren Kodifizierung auf internationaler Ebene.

Wesentliche Risikostratifizierungsgrundsätze im Entwurf umfassen:

  • Geräte mit höherem Risiko und neue Analyten erfordern prospektive Studien zur klinischen Leistung sowie umfangreichere Daten zur wissenschaftlichen Validität,
  • Geräte mit geringerem Risiko auf der Basis bewährter Technologie können sich auf vorhandene Literatur, veröffentlichte Leistungsdaten und analytische Nachweise stützen,
  • Begleitdiagnostika (CDx) unterliegen den strengsten Anforderungen an den Nachweis, einschließlich klinischer Brückenstudien und Verpflichtungen zur Mitentwicklung mit dem entsprechenden Arzneimittel,
  • Software als In-vitro-Diagnostikum (SaIVD), insbesondere solche, die maschinelles Lernen oder künstliche Intelligenz einsetzen, unterliegen zusätzlichen Anforderungen an die Algorithmusvalidierung, die Rückverfolgbarkeit des Datenlebenszyklus und die kontinuierliche Leistungsüberwachung nach dem Inverkehrbringen.

Dieser Ansatz steht im Einklang mit den globalen Bemühungen zur regulatorischen Konvergenz und spiegelt die zunehmenden Erwartungen an wissenschaftliche Robustheit wider. Für Hersteller bedeutet dies konkret: Die Nachweiserstrategie muss frühzeitig entwickelt werden — bei der Definition der Zweckbestimmung — und darf nicht erst nach Abschluss der analytischen Studien angepasst werden.

Die Abschnitte zu SaIVD und CDx in N91 verdienen besondere Aufmerksamkeit von Regulatory-Affairs-Teams. Für KI-basierte Diagnostika führt der Entwurf Anforderungen an die Datenrepräsentativität, die Versionskontrolle, Prüfpfade und die Überwachung nach dem Inverkehrbringen auf Performance-Drift ein — Anforderungen, die weit über traditionelle IVD-Validierungsrahmen hinausgehen und eine funktionsübergreifende Zusammenarbeit zwischen Regulatory-, Klinik- und Software-Entwicklungsteams von den frühesten Phasen der Produktentwicklung an erfordern.

Integration in den lebenszyklusbasierten Ansatz zur Leistungsbewertung

Eine der folgenreichsten Neuerungen in N91 ist die formale Einbettung von Daten nach dem Inverkehrbringen in den Leistungsbewertungsrahmen. Der Entwurf charakterisiert die Leistungsbewertung als einen kontinuierlichen Prozess, der über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg aktualisiert wird — und nicht mit der ersten Konformitätsbewertung abgeschlossen ist.

Die im Entwurf beschriebene lebenszyklusbasierte Nachweisarchitektur umfasst:

  • vormarktliche Studien zur klinischen Leistung und die analytische Validierung als Ausgangsbasis für die erste Konformitätsbewertung,
  • Studien zur Leistungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und systematische Literaturüberwachung zur Verfeinerung und Aktualisierung der Nachweisbasis,
  • Real-World-Daten und -Nachweise — einschließlich Berichten über unerwünschte Ereignisse, Vigilanzdaten, Ergebnissen externer Qualitätsbewertungen (EQA) und investigator-initiierten Studien — als laufende Eingangsdaten für den klinischen Nachweis-Bericht.

Dieser lebenszyklusbasierte Ansatz spiegelt unmittelbar die Verpflichtungen aus der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) wider, insbesondere die Anforderungen an Leistungsbeobachtungspläne nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und periodische Sicherheitsaktualisierungsberichte (PSUR) gemäß Artikel 82 und Anhang XIII Teil B. Hersteller, die bereits eine IVDR-konforme PMPF-Infrastruktur aufgebaut haben, werden den N91-Rahmen als vertraut empfinden — und können ihre bestehenden Prozesse als operative Grundlage nutzen, um die N91-Konformität auf Märkten außerhalb der EU nachzuweisen.

Aus Sicht von Pure Clinical ist einer der praktisch wertvollsten Aspekte von N91 die ausdrückliche Anerkennung von Real-World-Daten als legitime Nachweisquelle — nicht nur als ergänzendes Signal, sondern als strukturierter Input zur Leistungsbewertung. Dies hat unmittelbare Auswirkungen auf die Gestaltung von PMS-Plänen: Die Datenerhebung muss zielgerichtet, systematisch und mit spezifischen Leistungsparametern verknüpft sein — sie darf sich nicht auf die Beschwerdeüberwachung und Meldung unerwünschter Ereignisse beschränken.

Strategische Auswirkungen auf den globalen Marktzugang

Für Hersteller, die auf mehrere Regulierungsjurisdiktionen abzielen, sind die Auswirkungen von N91 sowohl erheblich als auch strategisch positiv. Das Dokument ist Teil der umfassenderen Harmonisierungsbemühungen der IMDRF — und liefert einen Referenzrahmen, der bei Übernahme den Bedarf an jurisdiktionsspezifischen Nachweispaketen reduziert.

Wesentliche strategische Implikationen umfassen:

  • frühzeitigere Planung der klinischen Strategie, wobei die Nachweisarchitektur in der Produktkonzeptionsphase und nicht erst vor der Einreichung festgelegt wird,
  • erhöhte Investitionen in prospektive Studien zur klinischen Leistung für innovative oder höherrisikoreiche Produkte, bei denen die vorhandene Literatur nicht ausreichen wird,
  • systematische Integration von Real-World-Daten in regulatorische Einreichungen, was eine strukturierte PMS-Datenerhebung ab dem Markteintritt erfordert,
  • stärkere Angleichung zwischen EU-IVDR-, FDA- und PMDA-Einreichungspaketen, wenn N91-konforme Nachweisrahmen als gemeinsame Basis verwendet werden.

Benannte Stellen, die im Rahmen der IVDR tätig sind, werden N91 unweigerlich als Interpretationsrahmen heranziehen — noch bevor es in irgendeiner Jurisdiktion formal übernommen wird. Hersteller, die ihre Berichte zu klinischen Nachweisen und PMPF-Pläne jetzt an den N91-Grundsätzen ausrichten, werden bei technischen Dokumentationsprüfungen besser positioniert sein, sowohl im Rahmen der IVDR als auch auf Märkten, auf denen IMDRF-Leitlinien die regulatorischen Erwartungen direkt beeinflussen.

Aus unserer Perspektive sollte N91 nicht als zusätzliche Belastung, sondern als Klärungsinstrument verstanden werden. Es liefert die regulatorische Sprache und Nachweislogik, die benötigt wird, um verhältnismäßige Nachweisstrategien zu begründen — einschließlich der Nutzung vorhandener Nachweise, Literatursynthesen und Real-World-Daten — anstatt standardmäßig auf kostspielige neue Studiengenerierung zurückzugreifen. Der Hersteller, der N91 eingehend versteht, wird es nutzen, um seine Verpflichtungen zur Nachweiserzeugung zu rationalisieren und nicht zu erweitern.

Auf dem Weg zur nachweiszentrierten IVD-Regulierung

Der IMDRF CE-IVD-Entwurf signalisiert eine klare und bewusste Verschiebung hin zu nachweiszentrierten regulatorischen Rahmen für In-vitro-Diagnostika. Durch die Betonung klinischer Relevanz, der Integration von Lebenszyklusdaten, risikobasierter Verhältnismäßigkeit und der spezifischen Anforderungen aufkommender Technologien — einschließlich KI und Begleitdiagnostika — setzt N91 einen neuen internationalen Maßstab für die IVD-Leistungsbewertung.

Für Hersteller wird die Anpassung an diese Erwartungen unerlässlich sein — nicht nur für die regulatorische Konformität, sondern auch für die Aufrechterhaltung der Wettbewerbsfähigkeit in einem zunehmend datengetriebenen Umfeld, in dem klinische Nachweise von Behörden, benannten Stellen, Gesundheitskäufern und klinischen Nutzern gleichermaßen geprüft werden.

Organisationen, die jetzt in den Aufbau N91-konformer klinischer Nachweisrahmen investieren, werden einen strukturellen Vorteil haben: eine besser verteidigbare technische Dokumentation, effizientere globale Einreichungen und eine stärkere Grundlage für die Navigation in einer sich kontinuierlich weiterentwickelnden regulatorischen Landschaft.

Wichtige Quellen

[1] IMDRF/CEIVD WG/N91 DRAFT: 2026 — Klinische Nachweise für In-vitro-Diagnostika – Definitionen und Grundsätze der Leistungsbewertung (10. Februar 2026)

[2] Verordnung (EU) 2017/746 des Europäischen Parlaments und des Rates über In-vitro-Diagnostika (IVDR), Artikel 56, 82 und Anhang XIII

[3] MDCG 2022-2 — Leitlinie zu allgemeinen Grundsätzen klinischer Nachweise für In-vitro-Diagnostika, Januar 2022

[4] IMDRF/GRRP WG/N47 FINAL:2024 (Ausg. 2) — Grundlegende Anforderungen an die Sicherheit und Leistung von Medizinprodukten und IVD

[5] GHTF/SG5/N8:2012 — Klinische Nachweise für IVD – Studien zur klinischen Leistung für In-vitro-Diagnostika