Was umfasst die neue COMBINE-Leitlinie?
Das Dokument wurde im Rahmen von Projekt 2 des COMBINE-Programms erstellt. Es befasst sich mit kombinierten Studien, d. h. Studien, die gleichzeitig gemäß CTR (536/2014) und MDR oder IVDR durchgeführt werden.
Die Leitlinie ersetzt weder MDCG 2020-10 noch MDCG 2024-4. Sie unterscheidet sich von diesen Dokumenten lediglich in einem Punkt: den Meldefristen. Außerdem ist sie rechtlich nicht bindend.
Wann gilt ein Ereignis als schwerwiegend, wenn die einzelnen Verordnungen dies unterschiedlich definieren?
Die Leitlinie schlägt einen gemeinsamen Nenner vor. In einer kombinierten Studie wird ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) als ein Ereignis definiert, das zu folgenden Folgen führt oder hätte führen können:
- Tod,
- lebensbedrohlicher Zustand,
- stationäre Aufnahme oder Verlängerung eines Krankenhausaufenthalts,
- anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit,
- angeborene Anomalie oder Geburtsfehler.
Hinzu kommen Kriterien, die spezifisch für MDR und IVDR sind. Das erste ist eine chronische Erkrankung, die insbesondere bei Implantaten relevant ist.
Weitere Kriterien sind fetaler Distress, fetaler Tod oder eine angeborene körperliche oder geistige Beeinträchtigung bzw. ein Geburtsfehler sowie ein medizinischer oder chirurgischer Eingriff zur Vermeidung einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder -funktion.
Das letzte Kriterium ist eine Entscheidung über das Patientenmanagement, die zum Tod oder zu einer unmittelbar lebensbedrohlichen Situation führt.
Die Autoren erkennen an, dass die gerätebezogenen Kriterien für den Arzneimittelteil der Studie rechtlich nicht bindend sind. Sie gehen jedoch davon aus, dass eine medizinische Bewertung gemäß ICH E2A den Prüfer ohnehin zu denselben Schlussfolgerungen führen wird.
Was bedeutet dies für das Prüfzentrum?
Für das Prüfzentrum ergeben sich daraus drei Pflichten:
- ein SAE unverzüglich, spätestens innerhalb von 24 Stunden, an den Sponsor zu melden;
- die Kausalität getrennt für das Arzneimittel (IMP), das Prüfprodukt bzw. den Medizinprodukt- oder IVD-Prüfgegenstand (IMD/IIVD), den Vergleichspräparat bzw. Vergleichsgegenstand und das Prüf- bzw. Studienverfahren zu bewerten;
- einen Produktmangel (Device Deficiency, DD) auch dann zu melden, wenn kein Schaden eingetreten ist, ein Schaden jedoch hätte eintreten können.
Der Sponsor darf die Bewertung des Prüfers nicht ändern. Ist der Sponsor mit der Bewertung nicht einverstanden, muss er seine Position in einem Kommentar zum Bericht darlegen.
Welche Fristen gelten nach der Harmonisierung?
- 24 Stunden: Der Prüfer meldet SAEs und DDs an den Sponsor.
- 7 Kalendertage: Der Sponsor meldet allen zuständigen nationalen Behörden (NCAs) gemäß MDR/IVDR alle SAEs, die möglicherweise mit dem Medizinprodukt, dem Vergleichsprodukt bzw. -gegenstand oder dem Verfahren zusammenhängen, sowie meldepflichtige DDs. MDCG 2020-10 sah für Ereignisse, die auf ein unmittelbares Risiko für Tod, schwere Verletzung oder schwere Erkrankung hinweisen und dringende Abhilfemaßnahmen erfordern, eine Frist von 2 Tagen vor. Die neue Frist wurde an die Frist für tödliche oder lebensbedrohliche SUSARs angeglichen.
- 15 Kalendertage: Der Sponsor meldet Ereignisse, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis beeinflussen, über CTIS als Unexpected Event.
- 60 Tage ab dem Data Lock Point (DLP): Der Sponsor übermittelt einen jährlichen Sicherheitsbericht (ASR). Dieser kann eine Auflistung der mit IMD/IIVD verbundenen SAEs einschließlich IMDRF-Codierung enthalten.
Doppelmeldungen
Ein und derselbe Fall kann weiterhin sowohl an EudraVigilance als auch an die zuständige Behörde für Medizinprodukte gemeldet werden.
Der Sponsor kann diese Aufgaben an eine externe Stelle delegieren. Dies vereinfacht zwar die organisatorische Abwicklung, löst das zugrunde liegende Problem jedoch nicht. Die Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass gesetzgeberische Änderungen erforderlich sind.
Das EUDAMED-Modul für klinische Prüfungen und Leistungsstudien ist noch nicht operativ. Daher werden Meldungen aus klinischen Prüfungen von Medizinprodukten in Polen an das Amt für die Registrierung von Arzneimitteln, Medizinprodukten und Biozidprodukten (URPL) unter incydenty@urpl.gov.pl übermittelt.
Die Anhänge der Leitlinie zeigen, dass nationale Anforderungen umfangreicher sein können. Deutschland beispielsweise erwartet vierteljährliche periodische Berichte.
Was sollte jetzt in der Dokumentation überprüft werden?
- Bilden das Protokoll und das CIP/CPSP-Formular ein einziges Dokument (das empfohlene Modell) oder sind sie vollständig miteinander konsistent?
- Gibt es bei mehreren Sponsoren einen Kommunikationsplan, der festlegt, welcher Sponsor welche SAEs erhält?
- Verlangt das SAE-Formular eine separate Kausalitätsbewertung für jedes Produkt?
- Berücksichtigen die SOPs die neue Frist von 7 Tagen?
- Sind die nationalen Anforderungen in jedem Land bekannt, in dem die Studie durchgeführt wird?
Weitere Informationen
COMBINE-Programm, Projekt 2: Safety reporting in combined studies – Sponsors’ guide