Was genau sind dezentrale und pragmatische Elemente?

Annex 2 definiert dezentrale Elemente als alle Aktivitäten im Zusammenhang mit einer klinischen Studie, die außerhalb des Prüfzentrums durchgeführt werden – zu Hause beim Studienteilnehmer, in einer lokalen Gesundheitseinrichtung, mittels mobiler medizinischer Einheiten oder aus der Ferne, z. B. über Videokonferenzen oder digitale Gesundheitstechnologien (Digital Health Technologies, DHT), wie mobile Apps, Wearables oder Sensoren.

Pragmatische Elemente sind wiederum Ansätze, die Aspekte der üblichen klinischen Versorgung in das Studiendesign integrieren; dazu können Einschlusskriterien gehören, die die reale Patientenpopulation widerspiegeln, sowie eine vereinfachte Datenerhebung, die sich auf wirklich notwendige Informationen beschränkt und häufig durch automatische Exporte aus elektronischen Gesundheitsakten (EHRs) gespeist wird.

Die dritte Säule des Dokuments sind Real-World-Daten (RWD). RWD umfassen Informationen über den Gesundheitszustand von Patienten, die außerhalb der klinischen Studie erhoben werden – aus EHRs, Krankheitsregistern oder Abrechnungsdatenbanken – und können in einer interventionellen Studie entweder als Primärdaten oder als Sekundärnutzung ursprünglich für andere Zwecke erhobener Daten verwendet werden.

Unabhängig vom Ansatz bleibt die Grundlage der Studie der proportionale, risikobasierte Ansatz sowie das Konzept von „Quality by Design“ (QbD), das bereits aus den Allgemeinen Grundsätzen und Annex 1 bekannt ist: Die Methodik muss zweckgeeignet sein, und Menge sowie Qualität der erzeugten Daten müssen ausreichen, um angemessene Entscheidungen zu ermöglichen.

Was bedeutet das für den Prüfarzt und die Ethikkommission?

Annex 2 schafft kein neues, paralleles System der ethischen Bewertung – er erweitert die bestehenden Pflichten des Prüfarztes und der Ethikkommission (IRB/IEC) um Aspekte, die spezifisch für neue Methodologien sind.

Der Prüfarzt muss der IRB/IEC Informationen bereitstellen, die eine Bewertung der angewandten Ansätze ermöglichen, während der Prozess der Einholung der informierten Einwilligung selbst flexibler wird.

Die Einwilligung kann aus der Ferne eingeholt werden, sofern der Prüfarzt die Identität des Teilnehmers verifiziert – beispielsweise durch Prüfung eines Ausweisdokuments während eines Videogesprächs – und die Verifikationsmethode sowie Maßnahmen zum Datenschutz im Voraus festgelegt werden.

Wichtig ist, dass das Dokument eine Alternative verlangt: Wenn die Eigenschaften der Studienpopulation (z. B. fehlende Vertrautheit mit Computersystemen) dies erfordern, muss der Teilnehmer die Möglichkeit haben, eine traditionelle papierbasierte Einwilligung oder eine persönliche Einwilligung zu wählen.

Informationsmaterialien müssen zudem klar angeben, welche Daten des Teilnehmers erhoben werden und wer Zugriff darauf hat – insbesondere, wenn Verfahren zu Hause oder mittels DHT durchgeführt werden.

Umgang mit dem Prüfpräparat außerhalb des Studienzentrums

Einer der praktisch besonders relevanten Bereiche, den Annex 2 detailliert regelt, ist die Logistik des Prüfpräparats im dezentralen Studiendesign.

Der Versand an den Teilnehmer – durch das Studienzentrum oder direkt durch den Sponsor, sofern lokale Vorschriften dies erlauben – erfordert dokumentierte Verfahren, die Folgendes umfassen:

  1. Schutz der Privatsphäre des Teilnehmers und seines Gesundheitsstatus,
  2. Bestätigung des Empfangs durch den vorgesehenen Empfänger (Teilnehmer oder Betreuungsperson),
  3. Prozesse für Annahme, Lagerung, Anwendung, Rückgabe oder Entsorgung des Produkts,
  4. Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Verblindung, sofern die Studie verblindet ist,
  5. Verfügbarkeit von technischem Support und Schulungsmaterialien für den Teilnehmer.

Unabhängig davon, wer den Transport organisatorisch übernimmt, bleibt der Prüfarzt für die sichere und sachgerechte Anwendung des Prüfpräparats bei den von ihm betreuten Teilnehmern verantwortlich – dies stellt Annex 2 ausdrücklich als übergeordnete Prinzipienregel gegenüber logistischen Abläufen dar.

Real-World-Daten: Wann sind sie für die Studie geeignet?

Der Sponsor ist dafür verantwortlich zu bewerten, ob RWD für den Zweck der Studie geeignet sind – definiert über zwei Kriterien: Zuverlässigkeit (einschließlich Genauigkeit, Vollständigkeit, Herkunft und Rückverfolgbarkeit der Daten) und Relevanz, also die Verfügbarkeit der entscheidenden Datenelemente zur Beantwortung der Forschungsfrage.

In der Praxis bedeutet dies, dass mehrere Faktoren gleichzeitig berücksichtigt werden müssen: Unterschiede in Datenformaten und Terminologie zwischen Quellen, fehlende Standardisierung der Datenerhebung im Verhältnis zum Protokollzeitplan, Vergleichbarkeit der auf RWD basierenden Kontrollgruppe mit der Studiengruppe sowie das Risiko fehlender Daten, etwa durch einen Wechsel des Gesundheitssystems durch den Patienten.

Je höher die Kritikalität der RWD für die Studienergebnisse ist – beispielsweise wenn sie zentrale Wirksamkeits- oder Sicherheitsendpunkte unterstützen – desto größer sollte der Zugriff des Sponsors auf Rohdaten sein und nicht nur auf aggregierte Daten auf individueller Ebene.

Für weniger kritische Endpunkte, wie explorative Ziele, kann eine Bewertung auf System- und Prozessebene ausreichend sein.

Wenn die Stelle, die die RWD kontrolliert (z. B. Gesundheitseinrichtung, Versicherer oder Registerbetreiber), den Zugriff auf Rohdaten einschränkt, empfiehlt das Dokument die Konsultation der zuständigen Aufsichtsbehörde – was die hohe Bedeutung der Überprüfbarkeit dieser Daten unterstreicht.

Sicherheit und Sponsoraufsicht im dezentralen Modell

Mit der zunehmenden Anzahl von Datenquellen – Fernvisiten, DHT, EHR-Daten und Vor-Ort-Besuchen – steigt die Komplexität der Sicherheitsüberwachung der Teilnehmer.

Annex 2 verlangt, dass Informationen zu unerwünschten Ereignissen den Prüfarzt rechtzeitig erreichen, sodass eine therapeutische Entscheidung ohne Verzögerung getroffen werden kann – unabhängig von der Datenquelle.

Der Sponsor muss sicherstellen, dass Daten aus DHT in einer relevanten, verständlichen und handhabbaren Form übermittelt werden, um eine wirksame Bewertung des Gesundheitszustands des Teilnehmers zu ermöglichen.

Die Aufsicht des Sponsors über Dienstleister (z. B. Home-Nursing- oder Logistikunternehmen) muss risikobasiert und verhältnismäßig erfolgen, wobei der Prüfarzt die endgültige Entscheidung darüber behält, ob ein Dienstleister für die Durchführung bestimmter Aktivitäten geeignet ist.

Was sollte der Sponsor jetzt tun?

Annex 2 tritt in die praktische Umsetzungsphase ein, und die Abteilungen Regulatory Affairs und Clinical Operations sollten bereits:

  • bestehende CIP-Protokolle im Hinblick auf dezentrale, pragmatische und RWD-Methodologien sowie deren Begründung überprüfen,
  • Einwilligungsprozesse überprüfen – insbesondere die Verfügbarkeit papierbasierter oder persönlicher Alternativen für Teilnehmende ohne digitale Erfahrung,
  • bestehende Verträge mit RWD-Datenhaltern prüfen, um den Zugriff auf Rohdaten für Sponsor und Behörden sicherzustellen,
  • Sicherheitsmanagementpläne aktualisieren, um die Vielfalt der Meldekanäle für unerwünschte Ereignisse abzubilden.

Link zum Dokument: Annex 2 ICH GCP